研究人員得到了人體細胞膜蛋白前所未有的清晰圖像。Leiden研究人員Ad IJzerman、Laura Heitman與其同事得到了一種醫(yī)學(xué)靶點蛋白，G蛋白偶聯(lián)受體家族A2A腺苷受體分辨率最高的晶體結(jié)構(gòu)，研究發(fā)表在Science雜志上。

受體

A2A腺苷受體是人體的主要咖啡因受體，并且與帕金森癥相關(guān)。A2A腺苷受體所屬的一類約800種蛋白（G蛋白偶聯(lián)受體GPCR）是目前約一半藥物的作用靶點。“難關(guān)全球的研究人員研究了這些蛋白數(shù)十年。”IJzerman評論道。

G蛋白偶聯(lián)受體GPCR的藥理反應(yīng)能被變構(gòu)劑微調(diào)。此前，這種效應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究受到了GPCR結(jié)構(gòu)分辨率的限制。研究人員對人A2A腺苷受體進行了改造，并得到了1.8埃分辨率的蛋白結(jié)構(gòu)。高分辨率蛋白結(jié)構(gòu)顯示，水分子、鈉離子和脂質(zhì)/膽固醇對GPCR穩(wěn)定性和功能具有潛在作用。

蛋白晶體化

要了解藥物是否有效，就需要理解細胞膜上受體的工作機制。其中一個重要的研究手段是將蛋白晶體化，然后用X射線檢測。IJzerman及其研究團隊早在2008年就成功得到了A2A腺苷受體的晶體結(jié)構(gòu)，但當時的分辨率較低。IJzerman說：“自那以后，也出現(xiàn)了一些其他受體晶體結(jié)構(gòu)的文章，但以這樣的低分辨率，有時也很難確定藥物結(jié)合受體的機制。而我們現(xiàn)在得到的新A2A腺苷受體晶體結(jié)構(gòu)，達到了細胞膜蛋白的最高分辨率。”

解開謎團

這種高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)可以幫助人們觀察到此前無法辨識的事件。“這就像是拿伽利略通過原始望遠鏡觀察到的景象，與哈勃望遠鏡得到的圖像相比，”IJzerman解釋道。現(xiàn)在研究人員能夠觀察到，舉例來說，水分子如何在A2A腺苷受體激活中扮演關(guān)鍵角色。研究團隊還在遠離受體藥物結(jié)合腔的地方發(fā)現(xiàn)了一個隱藏的鈉離子位點。此前，機體內(nèi)鈉離子影響激素和神經(jīng)遞質(zhì)的作用方式還是個迷，而這項研究為人們提供了更多的相關(guān)信息。

巧妙的策略

正是加州Scripps研究所（La Jolla）研究人員的巧思，使這一高分辨率的蛋白結(jié)構(gòu)得以實現(xiàn)。油性的A2A腺苷受體蛋白并不易于結(jié)晶，研究人員將其與易于結(jié)晶的蛋白結(jié)合，從而得到極小的融合產(chǎn)物的晶體結(jié)構(gòu)。此前他們曾使用過溶菌酶，但這次他們使用的蛋白更易于結(jié)晶，而且更適合A2A腺苷受體。這一巧妙策略得到的高分辨率蛋白結(jié)構(gòu)，為人們提供的信息比此前的任何受體結(jié)構(gòu)所提供的都多。

咖啡因與帕金森

研究表明，常喝咖啡的人得帕金森癥的風險更小，咖啡因能抑制A2A腺苷受體與帕金森癥相關(guān)的作用。