罕見(jiàn)變異有可能是導(dǎo)致心臟、肺臟和其他疾病易感性差異的重要原因。

在人類基因組中DNA密碼子單堿基的轉(zhuǎn)換發(fā)生得比預(yù)期更加頻繁，但是它們通常只在一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)個(gè)體中被發(fā)現(xiàn)。整個(gè)人類基因組罕見(jiàn)變異的豐度與過(guò)去幾千年來(lái)的人口膨脹相一致，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家和進(jìn)化生物學(xué)家在5月17日《科學(xué)》（Science.）雜志的網(wǎng)絡(luò)版上報(bào)告說(shuō)。

“這是一個(gè)戲劇性的范例揭示了近代的人類歷史是如何深刻地塑造遺傳變異模式的，”研究的資深作者、華盛頓大學(xué)基因組科學(xué)副教授Joshua Akey說(shuō)。Akey實(shí)驗(yàn)室主要從事人類間（以及其他物種間）差異潛在遺傳結(jié)構(gòu)和進(jìn)化改變機(jī)制的研究。

盡管所謂的單核苷酸變異是罕見(jiàn)的，但它們可能會(huì)影響個(gè)體對(duì)于常見(jiàn)疾病，例如心臟、肺臟或血液疾病的抵抗或易感性。每種特異變異的稀有均意味著科學(xué)家們通常需要研究來(lái)自相當(dāng)大數(shù)量人群的DNA樣本才能推斷出與這些疾病的遺傳聯(lián)系。

研究人員已經(jīng)認(rèn)識(shí)到常見(jiàn)的基因變異對(duì)具有廣泛公共健康影響的復(fù)雜醫(yī)學(xué)疾病只起微弱的作用。

在本周這篇題為“Evolution and Functional Impact of Rare Coding Variations from Deep Sequencing of Exomes”的研究論文中，研究人員描述了他們對(duì)于來(lái)自大約2240名個(gè)體的基因組蛋白質(zhì)編碼序列的研究結(jié)果。參與者中1351名為歐洲后裔，1088名為非洲后裔。

本研究是了解罕見(jiàn)遺傳變異如何導(dǎo)致世界上一些主要慢性疾病死亡原因的第一步。

它是作為華盛頓大學(xué)Seattle GO和哈佛大學(xué)及麻省理工學(xué)院Broad GO任務(wù)的一部分來(lái)完成的，這兩個(gè)項(xiàng)目均獲得了美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所下屬國(guó)家心肺和血液研究所外顯子組測(cè)序項(xiàng)目的資金資助。

此外，在另一項(xiàng)研究中研究小組對(duì)15,585個(gè)人類蛋白質(zhì)編碼基因進(jìn)行了測(cè)序和比較。他們?cè)谡业搅顺闃尤巳褐谐^(guò)50萬(wàn)個(gè)單堿基DNA密碼子變異。

這些變異中的大多數(shù)是在人類進(jìn)化史中出現(xiàn)的，因此研究人員發(fā)現(xiàn)它們是罕見(jiàn)、新穎、為非洲或歐洲研究人群特異的。研究人員繼續(xù)挑選出了那些有可能影響蛋白質(zhì)功能的DNA單堿基變異。蛋白質(zhì)功能的改變是遺傳變異造成疾病性狀的關(guān)鍵途徑之一。

他們預(yù)計(jì)平均每個(gè)人攜帶的大約1.36萬(wàn)個(gè)單核苷酸變異中有略超過(guò)2%的影響了每個(gè)基因組中大約313個(gè)基因的功能。超過(guò)95%的預(yù)計(jì)功能上重要的單堿基密碼子改變?cè)诳傮w研究人群中罕見(jiàn)。

如此多的罕見(jiàn)變異是如何影響出現(xiàn)在人類遺傳密碼中的蛋白質(zhì)功能的呢？研究人員認(rèn)為這種罕見(jiàn)變異的過(guò)剩是由于人口和進(jìn)化動(dòng)力共同作用的結(jié)果。

大約1萬(wàn)年前歐洲和非洲人口呈指數(shù)增長(zhǎng)，然而在過(guò)去5000年增長(zhǎng)速度加快才導(dǎo)致了今天數(shù)十億的人口。近代人口規(guī)模的激增深深地影響了人類蛋白質(zhì)編碼變異的頻譜。

科學(xué)家們計(jì)算了他們研究項(xiàng)目中新型、單堿基密碼子變異的平均值：總體上每個(gè)人有549個(gè)。非洲后裔新變異數(shù)量是歐洲后裔的2倍：762 比382。

研究人員研究了自然選擇對(duì)于罕見(jiàn)編碼變異的影響。為了達(dá)到這一目的，他們將人類特異性的基因遺傳信息與黑猩猩和獼猴進(jìn)行了比對(duì)以篩查所謂的“選擇性清除”（selective sweep）。

在群體中當(dāng)自然選擇提高一種有利變異的頻率時(shí)選擇性清除就會(huì)發(fā)生。這種有利變異并不會(huì)單獨(dú)行動(dòng)。鄰近的遺傳物質(zhì)會(huì)同它一起被清除掉。其中包括科學(xué)家們挑選的受正選擇影響的基因通常與嗅覺(jué)和能量利用有關(guān)。

研究人員還了解到在他們的研究中鑒別的大多數(shù)的蛋白質(zhì)編碼變異預(yù)測(cè)都是有害的。罕見(jiàn)變異不僅促成了每個(gè)個(gè)體的獨(dú)特性，也導(dǎo)致了壽命縮短疾病風(fēng)險(xiǎn)。

這些研究結(jié)果對(duì)于了解疾病和推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)療的影響是什么？在回答這一問(wèn)題之前，研究人員指出了當(dāng)前在強(qiáng)有力鑒別功能上重要的基因變異中存在的局限。

研究人員說(shuō)在個(gè)體中有些相當(dāng)罕見(jiàn)的遺傳變異預(yù)測(cè)是具有功能性的，這可以用于解釋疾病風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)藥物反應(yīng)的差異。

研究人員希望有更強(qiáng)有力的測(cè)試來(lái)檢測(cè)這些罕見(jiàn)遺傳變異對(duì)于人類健康的影響。他們認(rèn)為逐個(gè)基因解析或可改善研究方法。

他們補(bǔ)充說(shuō)大部分單堿基密碼子改變的種群特異性將使得復(fù)制跨越全球人類的一種變異相關(guān)的疾病成為挑戰(zhàn)。