近日來自北卡羅萊納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員揭示了一個在體細(xì)胞重編程中扮演重要角色的表觀遺傳學(xué)因子及其分子作用機(jī)制。相關(guān)研究論文在線發(fā)表在4月22日的《自然—細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與生物物理學(xué)系教授，霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究院(HHMI)研究員的張毅教授。其早年在中國農(nóng)業(yè)大學(xué)獲得學(xué)士、碩士學(xué)位，在佛羅里達(dá)州立大學(xué)獲得博士學(xué)位。是2008年湯姆森科技信息集團(tuán)旗下《科學(xué)觀察》(Science Watch)評出的高影響力論文數(shù)量最多的研究人員中，分子生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域高影響力論文的數(shù)量最多的前十位頂級科學(xué)家之一。

2006年日本科學(xué)家山中申彌首次利用病毒載體將四個轉(zhuǎn)錄因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-myc）的組合轉(zhuǎn)入分化的體細(xì)胞中，使其重編程而得到了類似胚胎干細(xì)胞的一種細(xì)胞類型——誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。這種通過將完全分化的體細(xì)胞重編程，不經(jīng)胚胎階段而直接逆轉(zhuǎn)至多能干細(xì)胞狀態(tài)的iPS 細(xì)胞被科學(xué)家們視為最有希望運(yùn)用到再生醫(yī)學(xué)及新藥開發(fā)的重要資源，為人類各種遺傳性及功能性疾病的研究和治療帶來了新希望。

盡管近年來iPS技術(shù)不斷取得發(fā)展，各種改良技術(shù)時有出現(xiàn)。然而重編程效率低下一直都是科學(xué)家們頭疼的問題。成為了iPS臨床轉(zhuǎn)化的重要障礙之一。解析體細(xì)胞重編程過程中的分子調(diào)控機(jī)制，開發(fā)出高效安全的iPS技術(shù)成為了近年來干細(xì)胞領(lǐng)域研究人員的熱點。

轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞(iPSCs)從本質(zhì)上將就是一種改寫細(xì)胞命運(yùn)的表觀遺傳學(xué)過程。過去的研究證實通過添加其他的因子可以促進(jìn)這一低效的進(jìn)程。為了獲得對重編程機(jī)制的了解，北卡羅萊納大學(xué)的研究人員將焦點放在了能夠促進(jìn)iPSC生成的表觀遺傳學(xué)因子上。

在這篇文章中，研究人員證實組蛋白H3K36me2特異性脫甲基酶Kdm2b能夠促進(jìn)iPSC生成。這一能力主要依賴于它的脫甲基酶和DNA結(jié)合活性，但并不依賴于其抗衰老作用。Kdm2b在重編程過程之初期發(fā)揮功能，促進(jìn)了重編程早期反應(yīng)基因的激活。而這一效應(yīng)是通過Kdm2b結(jié)合和使基因啟動子脫甲基化而實現(xiàn)的。

新研究揭示了一個在體細(xì)胞重編程中起重要調(diào)控作用的表觀遺傳學(xué)因子Kdm2b以及分子機(jī)制，從而為開發(fā)出新的iPS技術(shù)提供了新的研究方向。

近年來張毅教授在表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究中取得了不少重要的成果。比如去年其研究組在Nature雜志上發(fā)表的文章中發(fā)現(xiàn)Tet1蛋白不僅能調(diào)控CpG富集啟動子處的DNA甲基化水平，而且能促進(jìn)干細(xì)胞中與多能性相關(guān)的因子的轉(zhuǎn)錄，以及參與Polycomb靶向的發(fā)育調(diào)控因子的抑制。而在另一篇Science文章中稱發(fā)現(xiàn)了第7種，和第8種DNA堿基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine）。這兩種堿基實際上都是由胞嘧啶經(jīng)由張毅教授研究組一直研究的關(guān)鍵蛋白：Tet蛋白修飾后形成。