來自圣猶達兒童研究醫院的科學家們近日發現了一個在大腦形成早期防止DNA損傷累積中起不可或缺作用的蛋白TopBP1。相關研究論文發布在4月22日的《自然神經科學》（Nature Neuroscience）雜志上。

研究人員證實在細胞分裂前分子復制過程中發育中的大腦細胞會借助于TopBP1來防止DNA鏈發生斷裂。研究人員還證實大腦發育初期干細胞和稱之為祖細胞的未成熟細胞相比于后期的祖細胞對未修復的DNA損傷更加敏感。盡管相比于干細胞，祖細胞發育程度更深一些，但它仍具有能力形成多種特化的神經細胞其中一種類型。

文章的資深作者、圣猶達遺傳系成員Peter McKinnon 說：“這種DNA鏈斷裂有很大的可能性生成突變，推動正常細胞向惡性腫瘤轉變。當我們在小鼠中選擇性敲除TopBP1時，我們觀察到的DNA損傷量表明TopBP1有可能是一個腫瘤抑制因子。我們現在正對這一問題進行探究。”

該研究建立在McKinnon對于DNA修復系統的研究興趣基礎上，該DNA修復系統包括了ATM 和 ATR酶，這兩種酶與稱之為共濟失調毛細血管擴張癥（ataxia telangiectasia）的一種兒童破壞性癌癥傾向神經退行性疾病，以及稱之為賽克勒綜合征（Seckel syndrome.）的一種神經發育疾病有關。

眾所周知TopBP1可激活ATR。在以前的實驗室研究中其他的研究人員也認為這種激活使得TopBP1成為了DNA復制和細胞增殖必不可少的條件。然而新研究表明事實并非如此。在研究人員關閉TopBP1基因后胚胎小鼠大腦中的大部分祖細胞仍在不斷分裂。

McKinnon 說：“我們發現TopBP1的功能并非是對構建復制機器起至關重要的作用，而是在復制過程中監控DNA損傷，并在發生DNA損傷時采取行動。”這些研究結果為深入了解正常大腦發育、DNA損傷修復機制和癌癥生物學提供了新見解。

在這項研究中，研究人員對小鼠發育大腦中不同發育階段的祖細胞中TopBP1缺失所造成的影響進行了追蹤。研究人員發現在早期祖細胞中敲除該蛋白損害最嚴重。這些快速分化的細胞生成了新一代祖細胞導致與記憶、視覺、運動和感覺相關的皮質發生結構改變。在早期祖細胞中沉默TopBP1，會導致皮質永不發育。而在一兩天后敲除負責大腦和神經系統發育的祖細胞中的TopBP1，則呈現出不太嚴重的缺陷。

這種在缺失TopBP1后生成的祖細胞同樣充滿了斷裂的DNA鏈。在早期和晚期的祖細胞中，未修復的DNA損傷均可導致激活細胞自殺信號的p53基因開啟。

研究人員利用低劑量輻射證實早期祖細胞相比于一兩天后生成的祖細胞對DNA鏈斷裂更為敏感。盡管細胞遭受了類似的損傷，在更早期的祖細胞中這種損傷更有可能誘導細胞自殺。“這提高了在出生早期祖細胞中存在不同DNA損傷閾值的可能性，”研究人員說。

McKinnon指出：“這些早期祖細胞生成了可繼續構成不同大腦結構的細胞，因此避免這些起始細胞藍圖發生錯誤非常的重要。這些研究發現表明TopBP1在維持基因組完整性中發揮了關鍵性的作用。”

TopBP1不僅是一種負責修復損傷DNA鏈的蛋白，該研究還表明它還發揮了獨一無二的功能。當研究人員關閉發育小鼠皮質上的兩個關鍵性因子Lig4和 Xrcc1時，證實它們導致的缺陷遠不如TopBP1缺失嚴重。