疾病往往是由于對生理和病理應激作出的異常或不適當?shù)姆磻隆Ｔ谶^去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調(diào)控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發(fā)表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調(diào)控應激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell綜述：應激信號與疾病中的miRNA

miRNA的生物合成與功能

編碼大部分哺乳動物miRNA的基因都是通過RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，這些基因長度有可能達數(shù)萬個堿基，被多次剪接。大約有三分之一的已知miRNAs嵌入在蛋白編碼基因的內(nèi)含子中，與宿主基因共轉(zhuǎn)錄，從而協(xié)同調(diào)控miRNA和蛋白的表達。在某些情況下，內(nèi)含子miRNAs與基因編碼蛋白一起參與調(diào)控生物過程。例如miR-33家族成員可與其嵌入的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）基因協(xié)同作用減少膽固醇流出，促進膽固醇合成。

miRNA初級轉(zhuǎn)錄物首先釋放出6080個核苷酸的發(fā)夾結(jié)構(gòu)，隨后借助RNase III家族內(nèi)切核糖核酸酶Drosha和Dicer的進一步加工生成長度為2122個核苷酸的成熟miRNAs。完全加工的miRNAs與RNA誘導沉默復合物（RISC）中的Argonaute (Ago)家族蛋白偶聯(lián)，成為它們的特異性決定子。miRNAs引導Ago蛋白借助互補位點靶向mRNAs。miRNAs 5’端的短種子序列（28個核苷酸）起著非常關鍵的作用，在某些情況豐富的種子序列成為優(yōu)選靶區(qū)。當借助于相互作用靶向mRNAs時，Ago蛋白發(fā)揮活性導致mRNA翻轉(zhuǎn)（turnover），抑制靶向轉(zhuǎn)錄物的翻譯。

當前有大量不同的運算方法用于生物信息學預測miRNA的靶點，通常每種miRNA都預測有數(shù)以百計的靶點。這些高度復雜的靶向網(wǎng)絡對解析miRNA介導的表型機制提出了重大的挑戰(zhàn)。當前普遍的模型均假定miRNAs的功能是微調(diào)其大量靶基因的表達。盡管每個靶基因僅受到微妙調(diào)控（通常由于miRNA功能獲得或缺失導致的單個靶蛋白的豐度改變不會超過2倍），然而大量轉(zhuǎn)錄物的協(xié)同調(diào)控所產(chǎn)生的疊加作用卻能夠?qū)е聫姶蟮谋硇托２恍业氖牵@種假設幾乎還不可能直接檢測，因為同時將大量靶mRNA恢復到體內(nèi)miRNA功能獲得或喪失背景下的自然水平從邏輯上講是難于實現(xiàn)的。因此，所有來自這些類型靶mRNA的分析結(jié)果都將是相互關聯(lián)的。

另一方面，一些miRNA介導的功能也有可能受到了一種或一些靶mRNA的強有力調(diào)控作用的驅(qū)動。例如線蟲中的miRNA lin-4下調(diào)蛋白編碼基因lin-14表達，只發(fā)生于幼蟲發(fā)育的適當時間。然而，這種線性miRNA 調(diào)控信號通路在哺乳動物中卻極少得到證實。

證實單個靶mRNA或多個靶mRNA的單倍型劑量不足（haploinsufficiency）可逆轉(zhuǎn)miRNA缺失表型，提供了最強有力的證據(jù)表明了體內(nèi)特異性miRNA與靶mRNA相互作用的重要性。例如miR-146a靶目標Stat1的單倍型劑量不足可以逆轉(zhuǎn)miR-146a敲除小鼠的自身免疫癥狀。然而目前這類的論文結(jié)果還是比較稀缺。將特異的靶mRNA與miRNA介導的表型連接起來仍是一個相當大的挑戰(zhàn)，還需要開辟出新方法來揭示體內(nèi)miRNA介導的功能機制。