酪氨酸激酶RTK（58種，20類(lèi)受體型）是位于細(xì)胞膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)開(kāi)關(guān)，通過(guò)調(diào)控其活力已成功發(fā)展了多種靶向藥物，如抗癌明星藥物易瑞沙Iressa®、特羅凱Tarceva®、索坦Sunitinib®、 赫賽汀Herceptin®和阿雷替尼Alecensa®等。

AXL(Anexelekto；Greek for “uncontrolled”)是一種進(jìn)化晚期才出現(xiàn)的受體型酪氨酸激酶。最近發(fā)現(xiàn)其過(guò)度表達(dá)可介導(dǎo)腫瘤化療產(chǎn)生的多種耐藥性，但具體的分子機(jī)制還不明確。AXL的靶向抑制劑R428已于2011年進(jìn)入臨床I期。

上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院吳方課題組自2012年起研究AXL翻譯后加工和穩(wěn)定性的分子機(jī)制，利用小分子探針工具結(jié)合生物化學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)AXL膜蛋白的穩(wěn)態(tài)受alpha分泌酶、gamma分泌酶和蛋白酶體聯(lián)合控制。AXL可被分泌酶剪切產(chǎn)生胞內(nèi)片斷ICD，該胞內(nèi)片斷可通過(guò)一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的HRRKK的核定位信號(hào)入核進(jìn)一步調(diào)控基因活力。

臨床在研藥物R428可抑制AXL的磷酸化，打破膜上AXL含量的穩(wěn)態(tài)調(diào)控，加速AXL經(jīng)分泌酶剪切的代謝通路，從而下調(diào)AXL膜上的表達(dá)量。而抑制AXL的膜內(nèi)剪切可顯著增高非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)Tarceva®藥物的耐藥性。這些結(jié)果提示，AXL介導(dǎo)的腫瘤耐藥性可能與分泌酶調(diào)控其穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。

這一新發(fā)現(xiàn)的AXL翻譯后加工機(jī)制，可為治療腫瘤耐藥性提供新靶點(diǎn)和思路。

該工作主要完成人為博士研究生盧銀忠，研究結(jié)果于2016年12月發(fā)表在美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)聯(lián)合會(huì)會(huì)刊FASEB J上。吳方課題組目前正在針對(duì)這一新機(jī)制，研究特異加速AXL降解的創(chuàng)新藥物先導(dǎo)物，希望可為耐藥性腫瘤的治療提供新方法和新藥物。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金的支持。