1月3日，在《PNAS》發(fā)表的一項(xiàng)研究中，來(lái)自南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所、江西中醫(yī)學(xué)院和美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)等處的研究人員證實(shí)，在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中，p53通路參與細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)。

這項(xiàng)研究的通訊作者是南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所的劉耕（Geng Liu）博士。劉耕博士早年畢業(yè)于武漢大學(xué)生物化學(xué)專(zhuān)業(yè)，1999年獲美國(guó)德克薩斯大學(xué)基因與發(fā)育博士學(xué)位，并在美國(guó)M.D.Anderson癌癥中心進(jìn)行博士后工作，2006年加入南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所，其實(shí)驗(yàn)室主要運(yùn)用和通過(guò)遺傳學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)等多種手段與模式研究腫瘤抑制基因p53的作用機(jī)制及其和負(fù)向調(diào)節(jié)因子Mdm2的相互作用。去年，劉耕博士帶領(lǐng)的研究小組證實(shí)，髓系中的p53調(diào)控炎癥微環(huán)境，抑制了腸腫瘤發(fā)生與侵襲。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年10月22日的《Cell Reports》雜志上。

p53蛋白，在小鼠中是由Trp53基因編碼，在人類(lèi)中是由TP53基因編碼，被視為基因組的守護(hù)者。作為一個(gè)重要的抑癌基因，p53基因突變存在于大約一半的人類(lèi)腫瘤中。p53的主要作用是作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在急性應(yīng)激條件下能夠觸發(fā)細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡和衰老。簡(jiǎn)而言之，p53可作為一個(gè)傳感器，整合細(xì)胞接觸的壓力信號(hào)，然后決定細(xì)胞的命運(yùn)：生存還是死亡。

由于p53基因?qū)τ跊Q定細(xì)胞最終命運(yùn)的重要性，它的活動(dòng)必須受到嚴(yán)格調(diào)控。經(jīng)過(guò)多年的研究，我們已經(jīng)了解到，翻譯后調(diào)控機(jī)制對(duì)于調(diào)節(jié)p53的活化，起著主導(dǎo)作用。在所有的調(diào)控因子當(dāng)中，小鼠MDM2和MDM4是兩個(gè)重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子，使p53的活性在生理?xiàng)l件下保持一個(gè)非常低的水平。MDM2的作用是作為一個(gè)E3泛素連接酶，負(fù)責(zé)p53降解，而MDM4——MDM2的同系物，似乎通過(guò)掩蓋p53的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，而抑制p53。MDM2或MDM4缺失，都會(huì)導(dǎo)致小鼠的胚胎致死，這可能通過(guò)p53的共同缺失而得以修復(fù)。應(yīng)激反應(yīng)，如輻射和癌基因的異常激活，能夠緩解MDM2和MDM4對(duì)p53蛋白的抑制，從而導(dǎo)致強(qiáng)大的p53活化和隨后的細(xì)胞周期阻滯或凋亡。除了急性壓力——導(dǎo)致強(qiáng)大的p53活化，生物體也連續(xù)暴露在低應(yīng)力，包括氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、復(fù)制誘導(dǎo)的DNA損傷，以及其他壓力，這可能會(huì)導(dǎo)致不同的p53活性的誘導(dǎo)。然而，一個(gè)細(xì)胞如何響應(yīng)低水平的p53活性，還不是很清楚。

組織適應(yīng)度（fitness）取決于不適合細(xì)胞的消除。與生長(zhǎng)停滯或凋亡細(xì)胞的經(jīng)典自主反應(yīng)形成對(duì)比，一個(gè)非細(xì)胞的自主機(jī)制——稱(chēng)為細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)，首先在Drosophila發(fā)現(xiàn)——可根據(jù)細(xì)胞與其周?chē)?xì)胞的相對(duì)“適應(yīng)度”，決定細(xì)胞是生存還是被淘汰。因此，在競(jìng)爭(zhēng)激烈的環(huán)境中，有生活力但適應(yīng)度不好的細(xì)胞可能會(huì)被淘汰，以確保組織和生物體的總體適應(yīng)度。

在這項(xiàng)研究中，研究人員在小鼠中使用了一種Mdm2和MDM4單倍劑量不足的方法，來(lái)模擬體內(nèi)的輕度p53激活。有趣的是，雖然MDM2 + /−MDM4 + /−雙重雜合子小鼠表現(xiàn)出正常的胚胎發(fā)育，在胚胎發(fā)育過(guò)程中MDM2 + /−MDM4 + /−雙重雜合子細(xì)胞在基因拼接胚胎中勝出，在那里它們被野生型細(xì)胞包圍。

當(dāng)p53的一個(gè)副本被刪除時(shí)，這種效應(yīng)被解除，從而表明“MDM2 + /−MDM4 + /−雙雜合細(xì)胞的“不健康”表型是由輕度增加的p53活性介導(dǎo)的。因此，該研究發(fā)現(xiàn)，不是以一種細(xì)胞自主性的方式誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡，而是在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中溫和的p53活性有助于非細(xì)胞自主的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，以確保機(jī)體的健康。