最近，美國(guó)德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的生物學(xué)家及其同事們發(fā)現(xiàn)，兩種可獨(dú)立地保持癌細(xì)胞存活的酶，實(shí)際上它們可密切合作，來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在12月14日的《Nature Communications》雜志。

本文共同第一作者、生物科學(xué)助理教授Jung-Whan (Jay) Kim指出：“我們一直沒(méi)有理由懷疑這兩種蛋白質(zhì)之間相互作用，但現(xiàn)在我們知道它們這樣做了。這一發(fā)現(xiàn)是完全出乎意料的。”

Kim研究的這兩種酶簡(jiǎn)稱為NQO1和HIF-1α。在正常生理?xiàng)l件下，NQO1有助于保護(hù)人體免受自由基和環(huán)境毒素造成的致癌性損傷，如香煙煙霧。當(dāng)體內(nèi)氧氣水平暫時(shí)較低——這種情況被稱為缺氧，HIF-1a可幫助細(xì)胞存活。當(dāng)恢復(fù)最佳的氧含量時(shí)，HIF-1α被降解。

然而，在許多類型的癌癥腫瘤中，這兩種酶持續(xù)發(fā)生在非常高的水平。特別是， NQO1的表達(dá)升高，與乳腺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌，肺癌和胰腺癌患者預(yù)后較差相關(guān)，然而，這種表達(dá)升高的分子機(jī)制仍不明確楚。

Kim的研究小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可能的解釋。他說(shuō)：“像其他細(xì)胞一樣，癌細(xì)胞也需要氧氣來(lái)生存，但它們生長(zhǎng)得很快，所以它們會(huì)變得缺氧——因此，它們?cè)馐艿脱醯耐纯唷Ｋ鼈冊(cè)噲D通過(guò)各種機(jī)制來(lái)適應(yīng)或克服缺氧的壓力，其中之一就是增加HIF-1α。這種酶會(huì)用信號(hào)通知身體制造更多的血管，來(lái)滋養(yǎng)腫瘤，并重編程細(xì)胞的代謝，來(lái)適應(yīng)缺氧。

Kim說(shuō)：“然而，直到現(xiàn)在，都沒(méi)人了解HIF-1α和NQO1之間的聯(lián)系。”Kim的研究小組進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，來(lái)確定哪幾個(gè)蛋白與HIF-1a相互作用。出乎意料的是，他們發(fā)現(xiàn)， NQO1可結(jié)合HIF-1a形成一個(gè)復(fù)合物。

Kim說(shuō)：“我們確認(rèn)， HIF-1a和NQO1結(jié)合在一起并相互作用。我們還確定了它們?cè)谀膫€(gè)結(jié)構(gòu)部分發(fā)生相互作用。我們也表征了當(dāng)這兩個(gè)蛋白結(jié)合在一起時(shí)發(fā)生了什么。”

結(jié)果表明，在癌細(xì)胞中，通過(guò)結(jié)合HIF-1α，NQO1可通過(guò)穩(wěn)定它而調(diào)節(jié)伴侶蛋白，從而阻止HIF-1α被降解。Kim說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)了NQO1在穩(wěn)定HIF-1α中的這個(gè)新功能，反過(guò)來(lái)，這提高了腫瘤的生長(zhǎng)。”

作為他們研究的一部分，研究人員檢測(cè)了從患者采集的結(jié)直腸癌細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)高的NQO1水平和高的HIF-1α水平之間有一種顯著相關(guān)性。Kim說(shuō)：“我們的觀察結(jié)果提供了強(qiáng)有力的證據(jù)表明，這兩種蛋白質(zhì)之間存在物理相互作用。”

在隨后的實(shí)驗(yàn)中，該研究小組去除了大腸癌和乳腺癌細(xì)胞中的NQO1。他們將修改后的細(xì)胞注入到免疫功能低下的小鼠體內(nèi)，其被抑制的免疫系統(tǒng)能夠生長(zhǎng)人類腫瘤。一組對(duì)照組動(dòng)物接受了未修飾的腫瘤細(xì)胞。

Kim說(shuō)：“我們看到，在接受沒(méi)有NQO1的癌細(xì)胞的小鼠中，腫瘤水平下降。我們的實(shí)驗(yàn)強(qiáng)有力地表明，通過(guò)降低NQO1依賴性的HIF-1α活性，可特異性地抑制這種腫瘤生長(zhǎng)。”

Kim的UT達(dá)拉斯研究團(tuán)隊(duì)目前正在調(diào)查HIF-1α在某些類型肺癌中的作用，并與化學(xué)和生物化學(xué)副教授Jung Mo Anh博士合作，識(shí)別可能靶定與阻斷癌細(xì)胞中HIF-1α的分子。

Kim說(shuō)：“我們有一些潛在有趣的候選分子，但我們需要進(jìn)一步的研究。我們還處于很早的階段，但希望在未來(lái)幾年內(nèi)我們會(huì)看到一些抑制劑出現(xiàn)。”