自從科學(xué)家們開始測(cè)序癌細(xì)胞基因組，他們注意到了一種奇怪的模式。在許多不同類型的癌癥中，細(xì)胞內(nèi)某條染色體的一部分看起來(lái)好像被粉碎以后，再錯(cuò)誤地拼合到了一起，導(dǎo)致了多種突變。多年來(lái)，這一現(xiàn)象一直讓科學(xué)家們感到困惑。來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的一項(xiàng)新研究為作為癌癥前兆的這種奇怪的分子爆炸提供了一種解釋。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任及教授Titia de Lange說(shuō)：“‘老’的癌癥觀點(diǎn)認(rèn)為，是由于在發(fā)生第一個(gè)有害突變后，出現(xiàn)了第二個(gè)突變，第三個(gè)突變以此類推，直至細(xì)胞分裂失控，導(dǎo)致了癌癥。這是一個(gè)關(guān)于癌癥產(chǎn)生的全新觀點(diǎn)——一個(gè)炸彈在染色體的局部爆炸，你可以同時(shí)獲得多個(gè)突變，這些新研究結(jié)果揭示了這一爆炸背后的分子細(xì)節(jié)。

這項(xiàng)發(fā)布在12月17日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究，描述了導(dǎo)致這一染色體碎裂（chromothripsis）現(xiàn)象的分子事件。這些有關(guān)染色體碎裂起源的新認(rèn)識(shí)源自對(duì)另一個(gè)導(dǎo)致癌癥的分子事件——端粒危機(jī)的調(diào)查。

端粒危機(jī)發(fā)生在由于細(xì)胞分裂，染色體末端的保護(hù)帽——端粒變短之時(shí)。隨著端粒中的DNA越來(lái)越少，阻止分開的染色體相互連接變得越來(lái)越難。如果這些異常的細(xì)胞存活下來(lái)繼續(xù)分裂，它們就會(huì)引起癌癥。

研究人員通過(guò)阻斷阻止端粒融合的蛋白質(zhì)復(fù)合物，使得保護(hù)細(xì)胞避免癌變的某些分子信號(hào)通路喪失功能，在人類細(xì)胞中重建出了端粒危機(jī)。第一作者、de Lange實(shí)驗(yàn)室博士后John Maciejowski拍攝了后續(xù)發(fā)生的事件。

長(zhǎng)期以來(lái)研究人員認(rèn)為，端粒處融合在一起的兩條染色體，在細(xì)胞分裂過(guò)程中最終會(huì)分離開。但在新研究中研究人員發(fā)現(xiàn)根本不是那么一回事。具有融合染色體的細(xì)胞會(huì)在它們的染色體連接到一起的情況下繼續(xù)分裂。一旦完成分裂，新子細(xì)胞設(shè)法遠(yuǎn)離彼此時(shí)，它們共享的染色體片段會(huì)拉伸，形成所謂的一種染色質(zhì)橋。

de Lange說(shuō)：“我認(rèn)為它就像是被夾在中間的一個(gè)氣球，兩個(gè)外部圓環(huán)正在脫離彼此。或就像一場(chǎng)拔河比賽，每個(gè)細(xì)胞代表比賽雙方，繩子被拉伸、拉伸再拉伸。”染色體橋可達(dá)到0.2毫米——這是在細(xì)胞水平上前所未聞的尺寸。

最終，一種設(shè)計(jì)來(lái)靶向不利DNA，如病毒DNA的酶毀掉了這一染色質(zhì)橋。在這里，研究人員獲得了一個(gè)驚喜的發(fā)現(xiàn)——降解這一染色質(zhì)橋DNA的酶TREX1正常存在于細(xì)胞核外。但當(dāng)兩個(gè)連著的細(xì)胞遠(yuǎn)離彼此時(shí)，會(huì)拉伸這一染色質(zhì)橋DNA，拉力造成了細(xì)胞核膜微小的撕裂，TREX1通過(guò)它進(jìn)入并毀掉了染色質(zhì)橋。

一旦TREX1使得染色質(zhì)橋瓦解，兩個(gè)子細(xì)胞會(huì)遠(yuǎn)離彼此。每個(gè)細(xì)胞攜帶著這一染色質(zhì)橋的一些DNA片段，隨后細(xì)胞設(shè)法將這些片段再度拼合到一起。一些細(xì)胞死于這一事件造成的創(chuàng)傷，但另一些存活下來(lái)并繼續(xù)分裂，傳播這一可能包含了洗牌部分的受損DNA，或是喪失了一些抑癌基因。換句話說(shuō)，這一連串的事件造成了染色體碎裂。

“研究結(jié)果有望幫助科學(xué)家們認(rèn)識(shí)致癌的早期分子事件，或有一天可以促成一些新方法來(lái)診斷早期階段的癌癥，”de Lange說(shuō)。