Cell解決DNA修復(fù)的長期爭議
日期:2015-11-06 08:44:45
生命的基礎(chǔ)分子有時(shí)會(huì)做出一些奇怪的舉動(dòng)。舉例來說,酵母DNA鏈?zhǔn)軗p之后,會(huì)像展開的風(fēng)帆一樣在細(xì)胞中擺動(dòng)。DNA修復(fù)中的這種奇怪現(xiàn)象很早以前就為人所知,但不少研究者認(rèn)為該現(xiàn)象并不存在于人類細(xì)胞。
洛克菲勒大學(xué)的一項(xiàng)最新研究證實(shí),受損DNA鏈的搖擺舞在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中相當(dāng)常見。相關(guān)論文發(fā)表在十一月五日的Cell雜志上。“哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)生DNA斷裂的時(shí)候,受損DNA鏈的移動(dòng)性就會(huì)增加,”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Titia de Lange教授說。
多年以來,DNA損傷鏈擺動(dòng)的普遍性一直備受質(zhì)疑。2008年,de Lange和同事在端粒檢測到了這種現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)非常關(guān)鍵,因?yàn)槎肆T诩?xì)胞分裂中承擔(dān)了重要的功能,能夠?yàn)椴溉閯?dòng)物的染色體提供保護(hù)。
后來de Lange和同事陸續(xù)鑒定了與這一過程有關(guān)的細(xì)胞結(jié)構(gòu),包括細(xì)胞核膜中鑲嵌的蛋白和細(xì)胞質(zhì)中高度動(dòng)態(tài)的微管。他們發(fā)現(xiàn),微管與核膜相互作用可以發(fā)出信號(hào),提高受損DNA鏈的移動(dòng)性。核膜是圍繞染色體的重要屏障。
為了在哺乳動(dòng)物中明確受損DNA移動(dòng)性增加的普遍性,研究人員逐一去除了該過程所依賴的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。研究顯示,去除核膜蛋白和抑制微管的時(shí)候,DNA斷裂鏈的移動(dòng)性就會(huì)降低。
下一步,研究人員將探索導(dǎo)致?lián)p傷DNA移動(dòng)性增加的具體原因。他們推測這可能是一種故障防護(hù)機(jī)制。當(dāng)正常修復(fù)過程不起作用時(shí),DNA斷裂鏈的移動(dòng)性越高,就越有機(jī)會(huì)相遇并得到修復(fù)。不過,如果同時(shí)發(fā)生大量的DNA斷裂(比如癌癥化療),這一機(jī)制就會(huì)帶來危險(xiǎn)。大量移動(dòng)性很高的DNA斷裂鏈很容易粘在一起,形成巨大染色體進(jìn)而造成細(xì)胞死亡。
研究人員指出,用PARP抑制劑治療特定類型的乳腺癌和卵巢癌,會(huì)形成很多DNA斷裂。既然損傷DNA的移動(dòng)性依賴于微管,人們可以將PARP抑制劑和紫杉醇結(jié)合起來使用,以降低受損DNA末端的移動(dòng)能力,減少形成巨大染色體可能性。紫杉醇是一種常用的化療藥物,通過破壞微管功能殺死細(xì)胞。
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