最近，研究人員利用患者來源的干細(xì)胞——稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），研究遺傳性肺/肝疾病——稱為α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏癥，他們首次制備了一個疾病標(biāo)簽，可能有助于解釋異常蛋白是如何導(dǎo)致肝臟疾病的。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在四月二日的Cell子刊《Stem Cell Reports》。該研究還發(fā)現(xiàn)，與正常iPSCs來源的肝細(xì)胞相比，來源于AAT缺乏iPSCs的的肝細(xì)胞，對引起肝毒性的藥物更加敏感。這一發(fā)現(xiàn)最終可能為這類疾病帶來新的治療方法。

iPSC來自于捐獻(xiàn)的成人皮膚或血細(xì)胞（具有四個激活的基因），被重編程回到胚胎干細(xì)胞樣狀態(tài)。像胚胎干細(xì)胞一樣，iPSC可以分化成體內(nèi)任何類型的細(xì)胞，但它們不需要使用胚胎。α-1抗胰蛋白酶缺乏是肝臟和肺部疾病一種常見的遺傳原因，這類疾病影響著全球約340萬人。

多年來，波士頓大學(xué)再生醫(yī)學(xué)中心（CREM）和波士頓醫(yī)學(xué)中心（BMC）的研究人員，一直與費(fèi)城兒童醫(yī)院的Paul Gadue博士及其團(tuán)隊合作，制備有/無AAT缺乏癥的患者來源的iPSC。然后，他們在體外將這些細(xì)胞暴露于某些生長因子，在一個模擬胚胎發(fā)育的過程中，使它們轉(zhuǎn)換成肝樣細(xì)胞。隨后，研究人員研究了這些“iPSC肝細(xì)胞”，并發(fā)現(xiàn)病變細(xì)胞分泌AAT蛋白的速度，比正常細(xì)胞更慢。這一發(fā)現(xiàn)表明，當(dāng)疾病在患者身上發(fā)生時，iPSC疾病模型概括了疾病的一個重要方面。AAT缺乏癥是由一個DNA堿基突變造成的。將這個單堿基糾正到正常順序，可修復(fù)異常的分泌。

本文第一作者、波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授Andrew A. Wilson解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，與病變的親本細(xì)胞（除了這個DNA堿基，其他基因相同）相比，這些修正后的細(xì)胞具有正常分泌動力學(xué)。”

他們還發(fā)現(xiàn)，與來自正常個體的細(xì)胞相比，病變的（AAT缺乏）iPSC肝細(xì)胞對某些藥物更敏感（毒性增加）。Wilson說：“這很重要，因為它表明，真正患有這種疾病的患者肝臟，可能同樣也更敏感。”

根據(jù)Wilson介紹，有些患者往往根據(jù)他們的醫(yī)生建議避免使用這類藥物，這些建議并不是根據(jù)堅實的科學(xué)證據(jù)。他補(bǔ)充道：“現(xiàn)在，可以用這種方法來產(chǎn)生這樣的證據(jù)，以指導(dǎo)臨床決策。”

研究人員認(rèn)為，使用患者來源干細(xì)胞的研究，將使他們能夠更好地了解AAT缺乏癥患者如何發(fā)展為肝臟疾病。Wilson表示：“我們希望，從這些研究所獲得的見解，在不久的將來會為受影響患者帶來新的潛在療法。”