最近，麻省大學醫學院和弗吉尼亞大學的科學家們，設計出一種新型分子，可抑制難以治療的復發急性髓性白血病（ALL）的發展。這種小分子是首次被設計用于特異性靶定致癌轉錄因子，以前被認為是一個無成藥性（undruggable）靶標。這種策略可以用來設計其他新的分子，特異性地抑制致癌轉錄因子。這一重要研究成果發表在《科學》（Science）雜志。

轉錄因子是單個或多個蛋白的復合物，可調節DNA轉錄成信使RNA，并通過結合一個基因旁邊的基因組區域，調節基因的表達。轉錄因子的突變可導致基因表達程序的改變，從而為新的致癌功能開路。雖然這些異常的轉錄因子是新的治療靶點，但是阻斷非常專一的蛋白-蛋白相互作用是很復雜的，從而使得我們很難找到小分子或設計藥物治療這些癌癥。

本文共同第一作者、分子、細胞和癌癥生物學副教授Lucio H. Castilla指出：“當我們著眼于抑制劑時，它們通常靶定一種酶或受體。在臨床試驗中沒有轉錄因子抑制劑的好例子。在這里，我們利用在一組急性白血病患者中發現的突變轉錄因子的豐富知識，設計出一種分子，可以特異性地僅靶定致癌突變。從而留下正常的轉錄因子結合到DNA上，并修復基因的表達。”

急性骨髓性白血病可致使沉積在骨骼中的異常白細胞快速增長，并妨礙紅血細胞的生產。它是最常見的成人白血病形式，依據特定的遺傳亞群生存率將有所變化。典型的治療方法包括非選擇性化療，但這對某些人群來說是費力的，尤其是老年人。靶定特定遺傳異常的治療方法，可能毒性較低并產生更好的結果。

16號染色體上具有一個倒位的AML患者（稱為inv（16）AML），通常對初始化療有反應，但小部分的病例可能發生復發。這些患者的白血病是由16號染色體上DNA序列的一個小倒位引起，該序列將控制生產血細胞的一個基因和一個肌肉生理相關的基因結合起來。當正常的時候，核心結合因子-β（CBFB）蛋白通常與RUNX蛋白結合形成一種轉錄因子，可調節許多控制白細胞和紅細胞生產的基因。在伴inv（16）AML細胞中，CBFB基因與平滑肌肌球蛋白重鏈（SMMHC）基因融合在一起，并且CBFB-SMMHC融合蛋白的活性可導致白血病。

弗吉尼亞大學的化學教授John H. Bushweller博士，篩選了一個小分子文庫，發現分子AI-4-57可抑制RUNX和CBFB-SMMHC的結合。然而，這種分子的活性不足以產生治療作用；僅僅通過治療一部分AML細胞，會使腫瘤復發并抵抗進一步化療。

為了克服這個問題，Castilla和Bushweller共同合作，修改了特異性靶定突變轉錄因子（CBFB-SMMHC）的初始化合物，而留下由16號染色體其他拷貝產生的正常轉錄因子（CBFB），自由發揮其調節血細胞生產的作用。

利用該突變蛋白與正常蛋白之間的結構差異，研究人員設計出一種新化合物，具有他們所尋求的作用。由于正常CBFB是單體，CBFB-SMMHC是低聚的，因此，他們開發了最初篩選化合物AI-4-57的一種雙價版本。經過進一步的完善，新藥物AI-10-49可延長伴inv（16）AML小鼠的生存率，并在體外成功治愈體取自患者的白血病細胞株。

麻省理工學院生物工程助理教授Angela N. Koehler在隨后一篇評論文章中寫道，多價策略可以作為新藥發現的一個模板。這項研究也是靶定異常轉錄的靶向療法的一個概念證明，應該會鼓舞研究人員開發其他直接法，來控制癌癥和其他疾病中的異常轉錄因子功能。”

Castilla研究團隊接下來將更好地了解“新設計的分子如何指導表達CBFB-SMMHC的細胞死亡，而留下患者的正常細胞”。