在細胞與病毒之間的斗爭中，任何一方都可以使用詭計。由于雙方都需要細胞機器，一些控制細胞機器的分子信息極易遭受攔截或被篡改。來自洛克菲勒大學(xué)的一項新研究揭示出了一個獨特的反轉(zhuǎn)案例——感染肝臟的丙型肝炎病毒就采用了這樣的一種策略。這或許可以幫助解釋肝臟疾病的進展，研究人員懷疑這種現(xiàn)象有可能更廣泛地存在于致病病毒世界中。

病毒學(xué)與傳染病實驗室主任、病毒學(xué)教授Charles Rice以及分子神經(jīng)腫瘤學(xué)實驗室主任Robert Darnell教授共同領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，相關(guān)論文發(fā)表在3月12日的《細胞》（Cell）雜志上。

研究人員結(jié)合使用一些強大的技術(shù)，繪制出了這一病毒與小片段遺傳物質(zhì)miRNA-122之間的互作圖。miRNA-122幾乎只在肝細胞中生成，通常情況下肝細胞利用它來調(diào)控自身一些基因的表達。

論文的第一作者Joseph Luna說：“眾所周知，一旦進入到肝細胞內(nèi)，丙型肝炎病毒就必須結(jié)合miRNA-122以建立持續(xù)的感染。我們發(fā)現(xiàn)了這種互作一個意想不到的后果：通過結(jié)合miRNA-122，病毒發(fā)揮像海綿一樣的作用，吸收了這些調(diào)控基因的分子。我們的試驗表明，在感染肝細胞中這造成了基因活性的扭曲。”

Luna解釋說，感染病毒和宿主之間的斗爭常常被看作是蛋白質(zhì)像士兵一樣在戰(zhàn)斗。雙方的士兵都必須聽從命令——在這一情況下，指的是負責(zé)蛋白質(zhì)生成的遺傳信息。這就是miRNA-122出現(xiàn)的原因。miRNA-122是一種microRNA，這類RNA被編碼到基因組中其目的是為了關(guān)閉一些基因的表達。它是通過將一種沉默蛋白復(fù)合物引導(dǎo)到基因的RNA轉(zhuǎn)錄物處，阻止轉(zhuǎn)錄物翻譯為蛋白質(zhì)來發(fā)揮功能的。通過這種方式，miRNA-122似乎幫助控制了許多正常的功能，包括膽固醇和鐵代謝以及晝夜節(jié)律。

但miRNA-122也是丙型肝炎病毒必需的。一旦進入到肝細胞中，病毒RNA會結(jié)合miRNA-122，其穩(wěn)定并保護了病毒使得它能夠進行復(fù)制。長期的丙型肝炎病毒感染可以導(dǎo)致肝纖維化和肝癌。

為了探究丙型肝炎病毒和miRNA-122的互作機制以及宿主肝細胞的反應(yīng)，研究人員利用了12年前由Darnell實驗室開發(fā)的交聯(lián)免疫沉淀(CLIP)技術(shù)，針對性地尋找與沉默相關(guān)的一種蛋白Argonaute。通過這種方式，他們捕獲了miRNA-122/Argonaute復(fù)合物以及結(jié)合的RNA轉(zhuǎn)錄物片段。隨后他們測序了這些RNA轉(zhuǎn)錄物看看它們代表的是什么遺傳指令。

Robert Darnell 說：“一個microRNA可以有成百上千的靶標(biāo)，但研究人員通常都是將焦點放在單一互作上。通過結(jié)合CLIP和RNA測序，我們從整體的角度繪制出了miRNA-122與病毒和感染宿主基因組之間的所有相互作用。由此極精確地構(gòu)建出了細胞中正在真實發(fā)生的事件的圖像。”

他們的圖像顯示，在病毒基因組的一端miRNA-122的結(jié)合達到高峰，這證實了從前的研究工作；miRNA-122也在其他的一些地方與病毒互作，目前尚不清楚其意義。當(dāng)研究人員在感染細胞中檢測miRNA-122互作時，他們發(fā)現(xiàn)相比于未感染細胞miRNA-122水平降低。并且，檢測miRNA-122控制的基因表達證實，這一microRNA不太活躍因為這些基因都具有較高的活性水平。

Luna 說：“如果是長期低水平的miRNA-122促進了一些改變，幾年下來導(dǎo)致了肝損傷和癌癥，那該怎么辦？這有可能是病毒感染與丙型肝炎相關(guān)病理之間的一個分子鏈接。在丙型肝炎病毒感染患者中對miRNA-122靶標(biāo)開展更多的研究，或許可以闡明一些人會繼續(xù)發(fā)展為肝癌而另一些則不會的原因。”

丙型肝炎病毒并不是唯一已知在宿主細胞中通過像海綿般吸收它們的microRNAs來改變基因表達的病毒。人類巨細胞病毒和感染闊鼻猴的皰疹病毒都采用了相似的策略，生成一些RNAs特異地結(jié)合宿主microRNAs。但不同于其他的病毒，丙型肝炎病毒必須結(jié)合microRNA來實現(xiàn)復(fù)制，當(dāng)它這樣做的時候，新病毒基因組會吸收更多的miRNA-122，建立起一個正反饋。

研究作者Charles Rice說：“我們懷疑這三個例子只是冰山的一角，其他的病毒——有可能復(fù)制更加兇猛的那些病毒也使用了相似的microRNA海綿吸收策略。我們使用的這些技術(shù)使得我們能夠以一種不偏倚的方式來調(diào)查這一策略的使用。”