由來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的一個(gè)多學(xué)科研究人員小組領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，利用三重威脅包括放療以及靶向CTLA4和PD-1信號(hào)通路的兩種免疫療法來(lái)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，可以在更多的患者中引起最佳的反應(yīng)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)疾病的攻擊。研究結(jié)果發(fā)表在今日的《自然》（Nature）雜志上。

資深作者、放射腫瘤學(xué)助理教授Andy J. Minn博士、癌癥研究教授Robert Vonderheide博士，放射腫瘤學(xué)教授Amit Maity博士，以及賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院免疫研究所主任和微生物學(xué)教授E. John Wherry博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。這是研究人員第一次報(bào)道放療結(jié)合抗CTLA4抗體ipilimumab在人類(lèi)患者和小鼠中的反應(yīng)及治療耐受情況。

在一項(xiàng)稱(chēng)作為“RadVax”試驗(yàn)的I期臨床研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)ipilimumab結(jié)合放療是安全的， 22名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中18%的人腫瘤縮小。同時(shí)開(kāi)展的小鼠研究闡明了在許多癌癥發(fā)展患者中的一種治療耐受機(jī)制：PD-L1信號(hào)通路，表明一種對(duì)抗PD-L1或伴侶蛋白PD-1的抗體是提高治療反應(yīng)和免疫的理想第三療法。

Minn說(shuō)：“這些新型免疫療法作為有效的治療方案，在過(guò)去幾年里生成了很多令人興奮的結(jié)果，但我們也知道許多患者對(duì)它們不產(chǎn)生反應(yīng)，表明有必要進(jìn)一步地提高這些藥物性能。有趣的是，我們知道結(jié)合放療和免疫療法可以取得很好的療效，因此我們有極大的動(dòng)力通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)向前進(jìn)一步證實(shí)這種組合治療是一條有前景的、值得追尋的道路，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室研究來(lái)了解反應(yīng)發(fā)生及不發(fā)生背后的原因。”

Ipilimumab是獲得FDA批準(zhǔn)的一種抗CTLA4抗體，它可以用來(lái)松開(kāi)對(duì)免疫系統(tǒng)的剎車(chē)，使得T細(xì)胞能夠浸潤(rùn)并攻擊腫瘤細(xì)胞。癌細(xì)胞利用PD-L1信號(hào)通路來(lái)躲避免疫系統(tǒng)，近來(lái)一些抗PD-1療法即阻斷PD-L1信號(hào)通路的抗體包括pembrolizumab或nivolumab也獲得了FDA的批準(zhǔn)。

人們相信，增加輻射可導(dǎo)致協(xié)同攻擊，將遭到破壞的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N對(duì)抗癌癥的疫苗。人們認(rèn)為，受到輻射的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放出一些抗原，幫助訓(xùn)練免疫系統(tǒng)對(duì)抗機(jī)體內(nèi)其他的腫瘤。由于它的疫苗樣特性，這種治療被稱(chēng)作為“RadVax”。

開(kāi)展這項(xiàng)I臨床研究的動(dòng)力來(lái)自由共同作者、賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心血液學(xué)/腫瘤學(xué)主任Lynn M. Schuchter博士用抗CTLA4抗體治療的一名50來(lái)歲的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。當(dāng)給予抗CTLA4抗體時(shí)，患者的病情發(fā)生了惡化，他要求接受了姑息性放射治療。在接受兩種治療后的幾個(gè)月里，并且在未做進(jìn)一步治療的情況下，他的轉(zhuǎn)移性癌癥開(kāi)始消退，最終被認(rèn)定為幾乎無(wú)癌。

試圖借鑒他的治療經(jīng)歷，研究人員招募了22名從前接受治療及未接受治療的IV期黑色素瘤患者來(lái)展開(kāi)I期臨床實(shí)驗(yàn)調(diào)查了兩種療法的效用。這組患者在接受了對(duì)單個(gè)腫瘤的體部立體定向放射治療(Stereotactic Body Radiation Therapy,SBRT)3-5天后，分4個(gè)療程每三周給予一次ipilimumab治療。

研究小組發(fā)現(xiàn)，18%的患者未經(jīng)輻射的腫瘤獲得了部分緩解，18%的患者疾病穩(wěn)定，64%的患者疾病發(fā)生了進(jìn)展。在平均18.4和21.3個(gè)月的隨訪期內(nèi)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.8個(gè)月和10.7個(gè)月。這組患者的總生存率為35%。而過(guò)去的一項(xiàng)III期研究顯示僅接受ipilimumab治療患者的總生存率為20%。

Maity說(shuō)：“這種方法改變了我們對(duì)于輻射的認(rèn)識(shí)——從一種局部的療法轉(zhuǎn)變?yōu)榱水?dāng)給予免疫療法時(shí)可以增強(qiáng)全身反應(yīng)的治療方法。”

在小鼠中研究人員也獲得了相似的結(jié)果：17%的小鼠對(duì)放療和抗CTLA4抗體組合治療產(chǎn)生反應(yīng)。

為了更好地了解在許多患者中看到的治療耐受背后的機(jī)制，研究人員轉(zhuǎn)而借助了小鼠。作者們說(shuō)，在放療和抗CTLA4治療后復(fù)發(fā)的小鼠腫瘤揭示出，已知抑制T細(xì)胞激活的PD-L1在最高度上調(diào)的基因之中構(gòu)成了一個(gè)“抗性基因標(biāo)記”。事實(shí)上，腫瘤顯示高水平PD-L1的小鼠T細(xì)胞喪失功能，所有的均治療無(wú)效。

在小鼠中，抑制PD-L1可恢復(fù)T細(xì)胞的功能，以及腫瘤對(duì)放療及抗CTLA4治療的反應(yīng)，將生存率提高到了60%。回到臨床試驗(yàn)中，那些腫瘤顯示高水平PD-L1的患者T細(xì)胞也喪失了功能，所有的均治療失敗，而腫瘤顯示低水平PD-L1的患者有50%的生存率。作者們由此斷定，腫瘤細(xì)胞上的PD-L1是對(duì)放療和ipilimumab的一個(gè)主要的耐受機(jī)制。

Minn說(shuō)：“了解治療耐受機(jī)制非常的重要。盡管當(dāng)組合更多的療法時(shí)可以改善結(jié)果，但副作用風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。精準(zhǔn)施藥要求了解何時(shí)給予更多治療以及給予什么治療。”

Vonderheide說(shuō)：“這些結(jié)果非常令人鼓舞，將使得我們能夠進(jìn)一步地推動(dòng)研究工作，進(jìn)入更大型的臨床研究來(lái)調(diào)查這一三重威脅療法”