最近，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)血細(xì)胞的基因組開(kāi)關(guān)，是調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2月16日的《自然》（Nature），為自身免疫性疾病（如炎癥性腸疾病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的藥物開(kāi)發(fā)和個(gè)性化醫(yī)療，開(kāi)辟了新的途徑。延伸閱讀：預(yù)防自身免疫性疾病的分子機(jī)制。

論文的資深作者是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家關(guān)節(jié)肌肉骨骼及皮膚疾病研究所所長(zhǎng)John J. OShea博士。論文第一作者是John J. OShea分子免疫學(xué)和炎癥實(shí)驗(yàn)室的博士后Golnaz Vahedi。

自身免疫性疾病發(fā)生時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤地攻擊自身細(xì)胞，從而導(dǎo)致炎癥。在不同的疾病中，不同的組織受到影響，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)變得腫脹和發(fā)炎，多發(fā)性硬化癥患者的大腦和脊髓受損。這些疾病的原因還不是很清楚，但科學(xué)家們相信它們有遺傳因素，因?yàn)樗鼈兺l(fā)生在家族中。

NIAMS主任Stephen I. Katz博士說(shuō)：“我們現(xiàn)在知道關(guān)于自身免疫性疾病遺傳學(xué)的更多信息。遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素方面的知識(shí)，可以幫助我們?cè)u(píng)估一個(gè)人的疾病易感性。對(duì)相關(guān)生物學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步研究，最終可能會(huì)使醫(yī)生能夠?yàn)槊恳粋€(gè)患者制定個(gè)性化治療策略。”

識(shí)別自身免疫性疾病易感基因是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素也參與其中。遺傳學(xué)研究表明，自身免疫性疾病患者具有獨(dú)特的遺傳變異，但絕大多數(shù)的變異發(fā)生在不攜帶基因的DNA區(qū)域。科學(xué)家們懷疑，變異也存在于稱為增強(qiáng)子的DNA元件中，它就像開(kāi)關(guān)一樣控制基因的活動(dòng)。

OShea博士的研究團(tuán)隊(duì)想知道，這些變異是否可能存在于一種新發(fā)現(xiàn)的增強(qiáng)子（稱為超增強(qiáng)子，SEs）。Collins博士和其他實(shí)驗(yàn)室以前的工作表明，SEs是一種特別強(qiáng)大的開(kāi)關(guān)，并且它們控制對(duì)每個(gè)細(xì)胞類型功能和身份都很重要的基因。此外，在SEs序列中發(fā)現(xiàn)大量疾病相關(guān)的遺傳變異，表明當(dāng)這些開(kāi)關(guān)發(fā)生故障時(shí)，會(huì)引發(fā)疾病。

O’shea博士的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始在T細(xì)胞——在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起重要作用的免疫細(xì)胞，尋找SEs。他們推斷，SEs可能作為指示牌，引導(dǎo)T細(xì)胞成為疾病的潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子。

O’shea博士說(shuō)：“我們首先并不是研究已知在T細(xì)胞中很重要的基因，而是采取一種公正的方法。根據(jù)它們超增強(qiáng)子的方位，T細(xì)胞是告訴我們，這些細(xì)胞關(guān)鍵蛋白對(duì)應(yīng)基因組中什么部位，從而在這個(gè)部位我們更能可能發(fā)現(xiàn)賦予疾病易感性的遺傳變異。”

利用基因組學(xué)方法，研究人員對(duì)蛋白質(zhì)可訪問(wèn)的T細(xì)胞基因組區(qū)域進(jìn)行了梳理，這是攜帶SEs的一個(gè)標(biāo)志性DNA片段。他們發(fā)現(xiàn)了幾百個(gè)SEs，進(jìn)一步的分析表明，它們?cè)诤艽蟪潭壬峡刂萍?xì)胞因子和細(xì)胞因子受體編碼基因的活動(dòng)。這些類型的分子對(duì)于T細(xì)胞的功能很重要，因?yàn)樗鼈儌兪?span lang="EN-US">T細(xì)胞能與其他細(xì)胞交流，并且產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

但研究人員的最顯著的觀察結(jié)果是，先前確定的很大一部分類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病相關(guān)變異，定位在這些T細(xì)胞SEs上。另外的實(shí)驗(yàn)為SEs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用提供了進(jìn)一步的證據(jù)。當(dāng)科學(xué)家們把人類T細(xì)胞暴露于治療疾病的藥物tofacitinib時(shí)，與其他沒(méi)有SEs的基因相比，由SEs控制的基因活動(dòng)受到了深刻的影響。這一結(jié)果表明，tofacitinib可能通過(guò)作用于SEs以改變重要T細(xì)胞基因的活動(dòng)，而發(fā)揮其部分治療作用。

Vahedi博士說(shuō)“三種類型的數(shù)據(jù)——類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎遺傳學(xué)、T細(xì)胞基因組特征與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的藥理作用，都指出了超增強(qiáng)子的重要性。我們計(jì)劃在這些區(qū)域?qū)ふ翌愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的根本機(jī)制，并尋找這些疾病的新治療靶點(diǎn)。”